6 胆碱受体激动剂和拮抗剂

　　一、胆碱受体激动剂

　　(一)M胆碱受体激动剂

　　乙酰胆碱(ACh)是胆碱能神经递质，但是乙酰胆碱不能成为治疗药物。

　　对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵和酯基的中间亚乙基团进行结构修饰，得到了一系列M胆碱受体激动剂。

　　1.M胆碱受体激动剂的构效关系

　　(1)M胆碱受体激动剂分子结构中需具有一个带正电荷的基团，如为季铵结构，活性最高。

　　(2)分子中正电荷以外的其他部分，常带有一个负电子中心(例如酯基或三键等)。

　　(3)强的M受体激动剂，一般在季铵氮原子与乙酰基末端氢原子之间为5个原子。

　　2.M胆碱受体激动剂的重点药物

　　氯贝胆碱

　　硝酸毛果芸香碱

　　毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，对汗腺和唾液腺的作用较大，造成瞳孔缩小、眼压降低。

　　临床上用于治疗原发性青光眼。

　　(二)乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂

　　1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用原理

　　乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂能抑制AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，结果产生毒蕈碱(M)样和烟碱(N)样反应，增强并延长了乙酰胆碱的作用。

　　临床上用于治疗重症肌无力和青光眼。

　　乙酰胆碱酯酶抑制剂包括可逆性和不可逆性两类。

　　(1)可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

　　毒扁豆碱、溴化新斯的明和氢溴酸加兰他敏等

　　(2)不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

　　其结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，使用时应特别小心防护，一旦发生中毒，需及时用胆碱酯酶复活剂救治。

　　2.胆碱酯酶复活剂

　　磷酸酯类不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酸化乙酰胆碱酯酶水解速率非常慢造成的，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酸酯键，使其重新释放出活性的酶。

　　主要药物有碘解磷定和氯磷定，用于有机磷中毒的解救。

　　X=I：碘解磷定;X=Cl：氯磷定。

　　3.重点药物

　　硝酸毛果芸香碱

　　临床上用于急性闭角型青光眼，慢性闭角型青光眼，开角型青光眼，继发性青光眼等症的治疗。

　　溴化新斯的明

　　本品为抗胆碱酯酶药，由于为季铵类化合物，胃肠道难于吸收

　　临床上用于重症肌无力及手术后腹气胀、尿潴留等症的治疗。

　　加兰他敏

　　从石蒜科植物中提取得到的一种生物碱，常用其氢溴酸盐，作用与新斯的明相似，为一种长效胆碱酯酶抑制剂。

　　临床上用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力。

　　本品易透过血脑屏障，正在研究用于治疗老年性痴呆。

细目	要点	要求
2.胆碱受体拮抗药	（1）抗胆碱药的分类、茄科生物碱类构效关系	了解
	（2）硫酸阿托品结构特点、性质、Vitali反应和用途	熟练掌握
	（3）哌仑西平、泮库溴铵的用途	了解
	（4）氯化琥珀胆碱的稳定性及用途	了解

　　二、胆碱受体拮抗剂

　　胆碱受体拮抗剂分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂，通常也称为抗胆碱药。

　　M受体拮抗剂主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃腺)分泌，散瞳等。

　　以阿托品为代表，主要用作解痉药和散瞳药。

　　(一)M胆碱受体拮抗剂

　　1.M胆碱受体拮抗剂的类型

　　包括茄科生物碱和全合成M胆碱受体拮抗剂。

　　茄科生物碱是从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪及山莨菪等中分离提取的生物碱，有阿托品、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。

　　2.茄科生物碱类构效关系(山啊东)

　　氧桥使分子亲脂性增大，中枢作用增强。

　　羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。

　　东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强。

　　阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。

　　樟柳碱虽有氧桥，但莨菪酸α位还有羟基，中枢作用弱于阿托品。

　　山莨菪碱有6位羟基，中枢作用是最弱的。

　　3.M胆碱受体拮抗剂重点药物

　　硫酸阿托品

　　存在植物体内的(-)-莨菪碱，在提取过程中遇酸或碱发生消旋化反应转变为外消旋体，即为阿托品。

　　分子中含有酯键，在碱性条件下易水解，而在弱酸性和近中性条件下较稳定，pH3.5～4.0最稳定。

　　阿托品能解除平滑肌痉挛，可用于治疗各种类型的内脏绞痛、麻醉前给药及散瞳等;

　　可抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗;

　　有抗心律失常和抗休克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓;

　　还可以用于有机磷中毒时的解救。

　　(心血腺平瞳)

　　哌仑西平

　　哌仑西平是一种选择性M胆碱受体拮抗剂。

　　与其他经典抗胆碱药不同，治疗剂量时选择性地阻断黏膜上的M受体，控制胃酸分泌，而对胃肠道平滑肌、唾液腺分泌、心血管、瞳孔和泌尿功能影响很小。

　　由于它难透过血脑屏障，对中枢神经系统副作用小。

　　(二)N1、N2胆碱受体拮抗剂

　　1.两类N胆碱受体阻断剂

　　N1胆碱受体阻断剂，也常被称为神经节阻断剂;

　　N2胆碱受体阻断剂，又常被称为神经肌肉阻断剂;

　　神经节阻断剂阻断神经冲动在自主神经节中的传递，临床上用作降压药。

　　神经肌肉阻断剂，又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。

　　临床上用作辅助麻醉，当与全麻药合用时可以减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉下使肌肉松弛，便于手术进行。

　　2.N2胆碱受体拮抗剂重点药物

　　泮库溴铵

　　本品具有雄甾烷母核，无雄激素样作用。本品富含手性碳原子，水溶液呈右旋;本品结构中季铵盐的β位有吸电子基团乙酰氧基取代，对热不稳定，易于发生Hoffmann消除反应。

　　用于外科手术时使肌肉松弛。

　　氯化琥珀胆碱

　　本品结构中有酯键，易发生水解反应。

　　氯琥珀胆碱为二元羧酸酯，水解时分步进行，最后生成2分子氯化胆碱和1分子琥珀酸。

　　起效快，持续时间短，易于控制。

　　临床上用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。